La reconquista de Zamayón fue realizada por los reyes de León una vez que fueron reconquistados Ledesma, Juzbado, Guadramiro o Salamanca por Ramiro II de León en el siglo X. Posteriormente, en 1136 Zamayón fue otorgado por el rey Alfonso VII de León al obispado de Salamanca. Más tarde Zamayón formó parte de la encomienda de la Orden de San Juan junto con Casasola, La Izcalina, Juzbado y Valdelosa. Con la creación de las actuales provincias en 1833, Zamayón quedó encuadrado en la provincia de Salamanca, dentro de la Región Leonesa.

Núcleos de población

El municipio se divide en varios núcleos de población, que poseían la siguiente población en 2015 según el INE: Zamayón, el Plantío y Zamocino.